抗精神病药常见副作用的管理(四):催乳素相

  很多抗精神病药可增加催乳素的分泌,进而导致大量短期副作用,如性功能障碍、排卵停止、溢乳及男性乳腺发育。抗精神病药可以被大致分为可升高催乳素水平的药物以及对催乳素影响较小的药物,前者包括全部第一代抗精神病药,以及第二代抗精神病药中的利培酮、帕利哌酮及氨磺必利;后者包括氯氮平、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑等。此外,长期高催乳素血症还与骨密度下降及骨质疏松相关。

  性功能障碍,包括性欲低下、性感缺失及勃起功能障碍,在使用抗精神病药的患者中很常见,医生必须加以监测,其中一种方法是使用抗精神病药与性功能问卷(Antipsychotics and Sexual Function Questionnaire)。评估性功能障碍患者时,应完善催乳素水平检查,回顾其他可疑药物,以及排除潜在的躯体病因。治疗主要包括降低抗精神病药剂量,或换用一种对催乳素影响较小的药物(但性功能障碍在使用氯氮平及奥氮平的患者中同样常见)。针对特定症状,除了使用磷酸二酯酶抑制剂治疗勃起功能障碍外,证据仍较为缺乏。

  另有多项研究发现,精神分裂症患者罹患骨质减少及骨质疏松的比例高于一般人群。然而,造成这一现象的原因除了使用抗精神病药外,还包括吸烟、饮酒、久坐的生活方式及营养状况不佳等。研究还显示,升高催乳素水平的抗精神病药与骨密度下降及髋部骨折风险的升高相关;还有研究者担心,催乳素水平升高或可在部分程度上解释精神分裂症患者乳腺癌风险的升高,但由于很多生活方式及代谢因素同样与乳腺癌风险相关,目前还远远不能得到确切的结论。

  针对使用抗精神病药者,高催乳素血症的监测及管理仍缺乏共识性意见。总体而言,医生在使用抗精神病药前应询问患者基线时的性功能,是否存在月经不规律及溢乳。至于是否应获取基线时的催乳素水平,业界同样未达成共识。一种相对保守可行的方法是,定期询问患者是否存在高催乳素血症相关的症状,并在患者出现此类症状时完善催乳素水平检查。另一种合理方法是,基线时完善催乳素水平检查,并在开始抗精神病药治疗大约三个月后复查,因为此时催乳素水平可能达到峰值。

  某些群体尤其容易受到高催乳素血症的影响,造成疾病负担;如果病情允许,应尽可能选择对催乳素水平几无影响的抗精神病药。具体而言:

  ▲ 首先,对于已经存在骨质减少及骨质疏松的患者,明显应优先考虑对催乳素影响较小的抗精神病药。这一点可能同样适用于25岁以下的患者,这一群体尚未达到最大骨量,尤其是女性,可能因为用药而导致日后罹患骨质疏松。

  ▲ 其次,对于有怀孕打算的女性患者,对催乳素影响较小的抗精神病药影响生殖功能的可能性也相对较低。

  ▲ 第三,对于有乳腺癌病史或罹患乳腺癌风险较高的患者,如果使用显著升高催乳素的抗精神病药,罹患癌症或复发的风险可能更高。然而需要指出的是,这一观点只是推测,仍需要更多支持性证据。

  对于使用抗精神病药的患者,高催乳素血症的管理也可能涉及其他科室。如果基线时完善了催乳素水平检查,治疗过程中催乳素水平的升高明显与抗精神病药相关,则往往不需要躯体疾病科室的干预。相对麻烦的情况是,如果患者存在垂体疾病症状,如头痛及视物改变,以及催乳素水平升高幅度过大,超过正常值上限4倍以上(150 ng/mL),则可能需要内分泌科及影像科(优先考虑MRI)的介入。对于某些存在不确定性的患者,若病情允许,可以在停用抗精神病药3-4天后测查催乳素水平;若较前显著下降,也可基本排除潜在躯体疾病的可能。

  如果已经明确患者的高催乳素血症由抗精神病药所导致,且存在症状,主要管理手段为减量或换药。如果减量或换药的临床风险过高,另一种方法是联用阿立哌唑:证据显示,联用阿立哌唑可显著改善利培酮所导致的催乳素水平升高。也可以尝试使用多巴胺激动剂,如溴隐亭或卡麦角林;此类药物可降低催乳素水平及改善性功能障碍,但可能导致精神病性症状的恶化。

  另一个重要但尚未得到回答的问题是,骨密度筛查对于使用抗精神病药者的价值如何。美国预防医学工作组建议,针对所有65岁及以上女性筛查骨密度;美国骨质疏松症基金会同时建议,针对70岁以上男性及存在高危因素的绝经期女性筛查骨密度。鉴于精神分裂症患者往往同时存在除抗精神病药外的多个高危因素,如吸烟、肥胖、糖尿病等,针对这一患者群体的筛查力度应大于一般人群。

  很多抗精神病药与体重增加、高血压及糖脂代谢紊乱相关,但不同药物程度不同。

  例如,多种抗精神病药与显著的体重增加存在相关性;事实上对于年轻人而言,几乎所有抗精神病药均可导致体重增加。体重增加是抗精神病药最重要的副作用之一,不仅对患者本人造成了主观痛苦,还可升高一系列不良健康转归的风险,包括退行性关节疾病、2型糖尿病及其并发症、心脑血管疾病、某些种类的癌症,以及肝脏及肾脏疾病。体重增加常与其他代谢副作用同时出现,但脂质水平及胰岛素敏感性方面的不良改变也可独立于体重增加而发生。

  所有使用抗精神病药的患者均应规律监测代谢副作用。如果出现了相关问题,调整生活方式得到了广泛的推荐,被视为管理的第一步。一些结构化的行为干预项目对重性精神疾病患者的代谢问题有效。更换代谢副作用较轻的抗精神病药也可能有助于患者减重及改善代谢指标。

  与一般人群类似,抗精神病药治疗中发生的代谢问题也可以对症治疗。例如,他汀类药物可用于治疗血脂紊乱,降压药物可用于治疗高血压。多项随机对照研究中,二甲双胍有助于使用抗精神病药者轻度减重,即便体重增加并非发生于近期。近年来获批的减重药物,包括氯卡色林、安非他酮/纳曲酮及利拉鲁肽,尚未专门针对抗精神病药所致体重增加进行探讨。初步数据显示,单用纳曲酮可能也有效。由于存在致精神病潜力,不推荐使用兴奋剂类减重药物。

  抗精神病药的抗胆碱能副作用包括唾液减少所致口干、胃肠动力下降所致便秘、视觉调节抑制所致视物模糊、瞳孔扩大、心动过速等。这些效应可能导致躯体并发症,如龋齿、肠梗阻、心绞痛及心肌梗死。瞳孔扩大可恶化窄角型青光眼,因此在开始抗精神病药治疗前,这一眼科问题即应加以治疗,并选择抗胆碱能效应较轻的抗精神病药。与之类似,在开始抗精神病药治疗前,前列腺肥大也应加以治疗,并选择抗胆碱能效应较轻的药物。

  对于抗精神病药的抗胆碱能副作用,减量是第一选择,换药也可能有效。对症处理也是合理的选择,但专门针对抗精神病药所致抗胆碱能副作用的证据仍有限。

  抗精神病药所致便秘,尤其是氯氮平,可能相当严重,甚至造成肠梗阻。预防及早期识别至关重要。推荐管理手段包括足量饮水,使用渗透性泻剂(如山梨醇、乳果糖或聚乙二醇)或刺激性泻剂(如番泻制品或比沙可啶)。粪便软化剂(如多库酯钠)的收益仍不明确。增大体积的泻药及纤维通便剂一般不推荐用于抗胆碱能效应所致慢传输型便秘。

  阿立哌唑与冲动控制障碍或行为成瘾的发生及恶化相关,包括病理性赌博,以及强迫性进食、挥霍、购物及性行为。鉴于治疗帕金森病的多巴胺激动剂也可导致相当一部分患者出现冲动控制障碍,阿立哌唑的多巴胺部分激动效应也被视为该副作用的潜在机制。其他具有多巴胺激动活性的抗精神病药,如卡利拉嗪及依匹哌唑,也可能具有此类副作用。

  临床管理的关键在于认识到这些副作用由药物所导致,而不应简单地将其视为疾病的症状。所有相关个案报告均显示,减量或停用致病药物可在数周内有效终止无法控制的行为。如果患者仍需使用抗精神病药,则应选用不具有多巴胺激动效应的药物。

  在一定程度上,抗精神病药为患者所带来的显著获益被副作用所抵消,而恰当的预防及早期管理有助于增加抗精神病药治疗的净效应。本项综述显示,总体而言,拥有较强实验证据的副作用管理手段并不多,临床推荐常部分基于专家观点。

  然而,一些核心原则的适用范围很广。例如,只有在指征明确的情况下,才开始使用抗精神病药;只有在治疗收益可以识别的情况下,才维持使用抗精神病药。如果抗精神病药为患者带来了显著获益,而副作用不至于威胁生命,减量或调整给药方案通常是第一选择。第二步可以考虑换药,除非复发风险很高,否则换药通常是合理的选择。某些情况下还可以考虑行为干预。最后,联用药物在很多情况下是必需的,但一般而言并非优选。

  证据显示,副作用并非患者停用抗精神病药的主要原因。然而,针对副作用的优化管理将改善患者的生活质量及功能转归。

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